GABA蕃茄、肉超厚真鯛⋯⋯在日本不被當成基因改造的「基因編輯食品」是什麼?

2019年10月,日本《ゲノム編集技術応用食品及び添加物の食品衛生上の取扱要領》正式實施之後,形同基因編輯食品(ゲノム編集食品)之戰在日本正式開打。先是富含GABA(γ-氨基丁酸)的基因編輯蕃茄在隔年 12月獲准上市,肉質肥美的基因編輯真鯛也預計在近期遞出申請,最快可望在本月(2021.9)上路。

到底基因編輯食品是什麼?基因編輯食品又和過去的基因改造食品(基改食品)又有什麼哪裡不同呢?

育種技術的演進

古往今來,人們都會使用各種方式來培育出最適合人類栽種、飼養/養殖的動、植物。有些馴化過程是為了讓人們好種、好養,有些馴化過程是為了「更好吃」或「更好看」。總之,農牧業的演進基本上就是為了讓人類生活變得更舒適。

在過去,如果要培育出新的品種,最簡單但也最費時的方法,就是先找到具有某種人們喜歡的性質的植株或物種,然後想辦法讓這個性質可以一代傳一代,逐漸篩選出強化版的後代,成為新的品種。如果覺得像過去這樣靠著天降奇蹟,在路上找到新品種太慢,近代稍微快一點的方式,可以利用照射放射線、化學藥劑處理等人工方式,促使物種基因變異,就可以稍微加速物種變異的進程。但這些方式還是要仰賴老天爺賞臉,才有機會變異出人類喜歡的特質,而且大家事前也不知道會變成什麼樣子。

遷入外來基因的基因改造技術

就在這個時候,首先登場的是基因改造技術。基因改造技術是當人們發現某一個特定序列的基因片段,可以產生某個人類喜歡的特質(性狀)時,人們就可以把這個特定序列的基因片段,嵌入某一種我們認為這個物種如果有這個性質會更好的生物體裡面。例如,最常見的基改作物(例如:大豆、玉米),就是在基改作物裡面加入抗除草劑或抗病蟲害的基因,這樣就能做出抗病蟲害的基改作物。

經過基因改造的物種,叫做「基因改造生物(genetically modified organisms, GMOs)」。使用基因改造生物製成的食物,稱之為「基因改造食物(genetically modified foods, GM foods)」。

嵌入外來基因時,不能決定要嵌在哪裡

不過,基因改造技術通常都是在物種裡面嵌入一段原本不存在於這個物種的基因片段(*),而且在嵌入的過程中,人類沒有辦法指定要嵌在DNA的哪一段,如果不小心嵌錯位置,很有可能會讓原本物種出現「預期之外」的發展。

*如果是嵌入不同物種的基因,稱之為「異源基因轉殖(transgenic)」,如果嵌入的是相同物種的基因,則稱之為「同源基因轉殖(cisgenic)」。但不論是異源基因轉殖還是同源基因轉殖,都是在目標生物體內加入一段原本不屬於這個生物體內的基因片段。

例如:原本具有某種特質的基因片段,因為被嵌入外來基因,反而害原本具有功能的基因片段無法發揮作用。也有可能是,外來基因嵌入的位置,原本沒有特殊功能,但嵌入這段外來基因後,整個片段出現了新的功能也說不定。所以基因改造作物在上市之前,一定需要經過審查,來確保在基因改造的過程中,沒有出現會對人體或環境有害的「預期之外」新性狀。

基因編輯技術的誕生

基因編輯(genome editing)和基因改造最大的不同,就是現在人類可以精準地決定要在一長串DNA的哪個位置剪一刀。特別是在CRISPR/Cas9技術被研發出來後,真的是想剪哪裡就剪哪裡,想要在同一個位置重複剪幾次都沒問題,神準無比。研發出CRISPR/Cas9技術的Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna,還因此獲得了 2020年的諾貝爾化學獎。

像CRISPR/Cas9這樣,可以剪斷特定DNA片段的「基因剪刀」,稱之為「定點核酸酶(site-directed nuclease, SDN)」。

利用細胞自己的修復機制出現變異

其實自然界中,DNA在複製時本來就有可能會出錯,像是DNA沒有接好斷成兩半、或是少一段之類的。這種情況下,DNA本來就會自己修復,順利的話,DNA可以自己把斷成兩半的DNA接回去。有時候接回去時,會不小心接錯片段,缺了一段、或是多接了一些其他片段進去之類的,這些都是自然界很常發生的事情。

這就是使用定點核酸酶(SDN)做基因編輯的核心概念:剪斷特定的DNA片段,誘發DNA自己的修復機制,讓DNA在修復過程中出現變異。

定點核酸酶(SDN)的3種基因編輯方式

如果要細分的話,使用定點核酸酶(SDN)做基因編輯,可以再分成 3種:

  1. SDN-1
    利用定點核酸酶(SDN)切斷特定的DNA片段,利用細胞自己的DNA修復機制,促使細胞在被剪斷的位置缺少、置換或插入其他的鹼基。
    .
  2. SDN-2
    利用定點核酸酶(SDN)切斷特定的DNA片段的同時,事先準備好另一段乍看之下和切口位置很相似的DNA片段(模板),但唯獨在切口位置的鹼基序列不同,誘使細胞利用自身的修復機制時,誤將這段DNA片段當作範本,在切口位置的鹼基序列換成我們想要的排列方式。
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  3. SDN-3
    利用定點核酸酶(SDN)切斷特定的DNA片段的同時,事先準備好另一段已知性狀且欲加入基因序列中的外來基因,促使細胞再利用自身的修復機制時,把這個外來基因接進去。SDN-3和過去的基因改造比較相似,都是嵌入一段已知效用的基因片段。

上述 3種都是以定點核酸酶(SDN)進行基因編輯的作法。每個國家針對基因編輯食品的規範不同,日本重視的是基因編輯過程和最終成品,使用哪一種基因編輯的方法,決定了食品安全審查的方式。

日本研發中的基因編輯食品案例

筑波大學的GABA(γ-氨基丁酸)蕃茄

第一個在日本上市的GABA基因編輯蕃茄,是由筑波大學及新創公司サナテックシード(Sanatech Seed)共同研發而成。該團隊向厚生勞動省申報的正式名稱是「グルタミン酸脱炭酸酵素遺伝子の一部を改変しGABA含有量を高めたトマト」,但正式對外販售時使用的商品名稱為「シシリアンルージュ・ハイギャバ」。シシリアンルージュ(Sicilian Rouge)是基因編輯的蕃茄品種名,ハイギャバ就是「high GABA」。

蕃茄原本就會自行合成GABA(γ-氨基丁酸),但是蕃茄的基因裡面也會生產出會阻礙合成GABA的酵素,所以筑波大學的團隊就是針對這個會阻礙GABA合成的基因,利用CRISPR/Cas9反覆剪切、破壞這段基因,讓這段基因失效。如此一來,蕃茄體內少了會阻礙GABA合成的酵素後,就可以以一直合成GABA。最終,筑波大學團隊研發的GABA蕃茄,比一般的蕃茄還多了 5–6倍的GABA(為什麼一顆小蕃茄需要這麼多γ-氨基丁酸,吃一顆不夠可以吃五顆啊⋯⋯)

今年 5月起,サナテックシード已經針對有意願的家庭菜園寄發免費的GABA蕃茄幼苗,也開始向農夫販售GABA蕃茄的種子,預計最快明年 1–2月就可以販售GABA蕃茄。目前在サナテックシード的網站上,已經可以預告使用GABA蕃茄製作的GABA蕃茄醬包。

京都大學+近畿大學的肉超厚真鯛

至於由京都大學和近畿大學共同研發的肉超厚真鯛,則是針對真鯛體內抑制肌肉生長的基因進行編輯,讓真鯛體內的肌肉生長抑制素(ミオスタチン、myostatin)無法運作,就可以養出比平常多了 1.2–1.5倍大的真鯛。

為了要避免基因編輯真鯛的基因外流,所有的基因編輯真鯛都有加上個別標示,也只會養在水槽裡,避免和天然鯛魚有接觸的機會。

沒有毒素的馬鈴薯、利於人工養殖的鯖魚

其他日本還在研發中的基因編輯食物包括:無法合成馬鈴薯綠芽毒素的茄鹼(solanine)的馬鈴薯,希望可以防止未來有人吃到有毒馬鈴薯而中毒(大阪大學)、不用授粉也可以結果的蕃茄(筑波大學),還有抑制鯖魚的攻擊性,就可以提升養殖鯖魚存活率(九州大學)、對蛋過敏的人也可以吃的蛋(廣島大學)等等。

食品安全審查方式的判斷依據

以日本現行針對基因編輯食品的規範來看,由於SDN-1是利用細胞自己的修復機制,誘導細胞自己發生變異,這和自然界的自然變異一樣,也沒有辦法去區分是自然變異還是人為誘導的,所以SDN-1不需要經過審查,業者只需要提出申請即可販售;但SDN-2和SDN-3因為在基因編輯的過程中,會加入外來的基因片段,所以和過去的基因改造食品一樣,必須要經過食品安全性檢測後,才能上市。

植物特有的nullsegregant

除了SDN-2和SDN-3是在流程中,一定會加入外來基因之外,如果使用SDN-1手法處理植物,過程中也會有外來基因的加入,所以就需要除去外來基因(ヌルセグリガント、nullsegregant),原因是植物特有的細胞壁。

因為有細胞壁的關係,研究人員沒有辦法將CRISPR/Cas9直接送入植物細胞內,所以最簡單的做法,就是先讓植物細胞內加入可以自行生成CRISPR和Cas9的基因,等到基因編輯完成後,再將原先置入用來生成CRISPR/Cas9的基因去除。除去製作CRISPR/Cas9基因的方法,則是利用和沒有經過基因編輯的植株進行配種,再利用孟德爾法則挑選出保有基因編輯性狀卻沒有可以生成CRISPR/Cas9基因的植株。

事前討論機制,確保公部門提前了解狀況

日本的食品安全審查機制最大的特色,在於設置「事前討論(事前相談)」的制度——研發單位(業者)在研發階段,就可以和厚生勞動省討論,所以在業者研發成功、向厚生勞動省遞出許可前,厚生勞動省就可以事先掌握目前業界的研發狀況,厚生勞動省的食品衛生審議會也可以在新品種基因編輯生物展開安全審查之前,提前判斷該基因編輯生物的狀況。

研發單位(業者)向厚生勞動省遞出申請時,必須提出研發出來的基因編輯生物當中已經不含外來的基因片段,以及是否含有過敏原。如果研發單位(業者)有事前和厚生勞動省討論的話,也能加速申請流程的進行。

制度設計上的問題:難以追查及取締

不過,由於SDN-1只需要提出申請,不需要經過審查,再加上SDN-1的話難以判斷是基因編輯或是自然變異,所以無法追查或取締。

如果未來發現有業者沒有提出申請,就自行上市基因編輯食品,厚生勞動省目前計畫是不給予許可,並會公布業者資訊。如果是有業者未提出許可,就自行上市基因編輯食品,事後又發現該食品中內含外來的基因片段,就可以以「流通未經許可的基因改造食品(未承認の遺伝子組み換え食品の流通)」為由,回收該食品。

市售不需要特別標註是基因編輯食品

此外,業者提出申請,開始市售基因編輯生物時,消費者廳並沒有強硬規定業者必須要在商品上標註使用基因編輯生物,也引來消費者團體的擔憂。

消費者團體最擔心的問題,是基因編輯的脫靶效應(off-target effect、オフターゲット)——萬一在基因編輯的過程中,非目標基因也出現變化,但卻因為不在監測範圍內,而逃過審查範圍該怎辦?此外,現在並沒有規定業者販售基因編輯食品時,必須要標示是使用基因編輯生物製作而成,這樣就會影響到消費者知的權利——消費者必須要先知道該食品是否為基因編輯食物,才能選擇要不要購買或食用。

仰賴業者自主管理

對此,厚生勞動省認為脫靶效應就和自然界突發的基因變異一樣,無法辨識;如果脫靶效應的變異對於生物體有負面影響,只要在品種改良的過程中,就會被自然淘汰。

至於食品標示的部分,目前就只能仰賴業者們自主規範。以前述的GABA(γ-氨基丁酸)蕃茄為例,販售GABA蕃茄的サナテックシード(Sanatech Seed)在商品上都有標示這是基因編輯食物(這反而成為一種噱頭,可以吸引到願意嘗試日本第一種基因編輯食物的人),在販售種子給果農時,也會明確告知果農這是基因編輯蕃茄,只有同意商品出售時標示這是基因編輯蕃茄的果農,才可以取得種子。

實務上仍以SDN-1為主

總結來說,日本是看基因編輯過程有沒有嵌入外來基因,來決定審查方式,有嵌入外來基因的話,就比照基因改造作物辦理;過程中沒有嵌入外來基因的SDN-1,就只要提出申請即可。也因此,目前日本研發中的基因改造食品皆以SDN-1為主。

一方面是SDN-1在操作過程上相對簡單,不像SDN-2或SDN-3有較多變數,目前要讓細胞可以按照預期地讓外來基因嵌入目標片段,或是讓目標片段按照嵌入的外來基因模板複製想要的樣子,在技術上還有需要突破的地方,而且要將嵌入的外來基因移除,也需要一些工夫。

另一方面則是,法規針對SDN-1的鬆綁,也間接鼓勵業界利用SDN-1研發新產品。像是取得日本國內第 1號基因編輯食品的GABA蕃茄,或是已經開發完成的肉超厚真鯛,都是採用SDN-1的技術。

其他國家的基因編輯食品審查方式

如果比較其他國家的規範,歐盟目前採用的方向是在既有的食品管理辦法外,制定基改食品專法,並將所有類型的基因編輯食品視作基因改造食品;美國和加拿大則使用既有的食品管理辦法,來處理基因改造食品,只要最終產物通過審核,可以實質等同(substantial equivalence)既有產品,就可以上路。

至於台灣,目前依據《食品安全衛生管理法》將基因編輯食品視為基因改造食品,而台灣目前的基因改造食品皆為進口原物料,台灣境內沒有在生產或使用基因改造生物


參考資料

  1. 【独自】ゲノム編集で1・5倍肉厚にしたタイが流通へ…来月にも受理、魚では国内初
  2. ゲノム編集食品、日本でも流通へ 生まれる新食材、人為的改変に懸念も
  3. あなたの疑問に答えます(ゲノム編集の特徴は? 遺伝子組換えとどう違うの?)
  4. あなたの疑問に答えます(ゲノム編集食品の安全性、どう考える?)
  5. あなたの疑問に答えます(なぜ、安全性審査がないのですか?)
  6. ゲノム編集食品、サナテックシードが国内初供給、技術開発活発に
  7. ゲノム編集〜新しい育種技術〜
  8. ゲノム編集技術を利用して得られた食品等の食品衛生上の取扱いについて
  9. 日本基因編輯食品管理機制介紹
  10. 國際基因編輯衍生食品管理機制跨國比較
  11. 日本基因編輯技術應用在生物體及食品之規範與探討